醫(yī)學(xué)名詞“鐵死亡”或許讓人陌生。但對(duì)于與它息息相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病、腫瘤、缺血再灌注損傷、免疫性疾病等，人們就不陌生了。特別是在多種類型肝病的發(fā)病機(jī)制中，鐵死亡“功不可沒”。
讓人振奮的是，我國科研人員研發(fā)出了一種被他們命名為“鐵死終結(jié)者”的1類新藥。8月18日，記者從南華大學(xué)獲悉，該校衡陽醫(yī)學(xué)院王福俤、閔軍霞教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合溫州醫(yī)科大學(xué)鄭明華教授團(tuán)隊(duì)、浙江大學(xué)藥學(xué)院俞永平教授團(tuán)隊(duì)共同研究，探索了肝鐵蓄積通過激活鐵死亡加速代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的疾病進(jìn)展，并研發(fā)了靶向MASH疾病肝鐵蓄積和鐵死亡的1類新藥FerroTerminator1（FOT1）。這一研究成果，日前發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞·代謝》上。
鐵死亡，被醫(yī)學(xué)解釋為一種由鐵依賴的、脂質(zhì)過氧化引發(fā)，但又區(qū)別于細(xì)胞凋亡、自噬、程序性壞死、焦亡等的新型細(xì)胞程序性死亡模式。
“在鐵離子催化下，羥基自由基和不飽和脂肪酸發(fā)生鏈?zhǔn)窖趸磻?yīng)，導(dǎo)致氧化還原失衡。細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化，膜結(jié)構(gòu)被破壞，產(chǎn)生醛類物質(zhì)。膜滲透性增加，最終細(xì)胞膜破裂引發(fā)的細(xì)胞死亡。”團(tuán)隊(duì)成員陶亮博士解釋。
現(xiàn)有的研究認(rèn)為，鐵死亡的中心環(huán)節(jié)為鐵代謝和活性氧代謝。越來越多的研究表明，鐵死亡在多種類型的肝病的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要的角色。其中，代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）發(fā)病率高，且可發(fā)展為肝硬化及肝癌等終末期肝病，嚴(yán)重影響人類健康。
雖然近年來人們對(duì)MASH發(fā)病機(jī)制的探索和了解不斷深入，但由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，對(duì)其認(rèn)知仍存在較大局限，且迄今僅有一種藥物Resmetirom獲批用于治療MASH疾病。因此，深入研究MASH的發(fā)病機(jī)制、發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)并開發(fā)新型治療藥物具有重要意義。
對(duì)此，團(tuán)隊(duì)建立了大型代謝相關(guān)脂肪性肝病人群隊(duì)列和代謝相關(guān)脂肪性肝炎小鼠模型來開展研究。他們發(fā)現(xiàn)，MASH患者和小鼠模型都存在著普遍的肝臟鐵蓄積現(xiàn)象。
實(shí)驗(yàn)表明，鐵死亡在促進(jìn)MASH疾病發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。“我們推斷，降低MASH疾病肝組織中的鐵蓄積，從而抑制鐵死亡或許是緩解MASH疾病的重要治療方法。”陶亮說。
研究中，團(tuán)隊(duì)通過分析MASH患者人群大隊(duì)列數(shù)據(jù)并結(jié)合多種小鼠MASH疾病模型功能篩選，發(fā)現(xiàn)新型鐵螯合劑FOT1能安全有效降低肝內(nèi)鐵蓄積，抑制鐵死亡，從而能有效防治MASH的發(fā)生發(fā)展。
而在進(jìn)一步的機(jī)制研究中他們發(fā)現(xiàn)，肝鐵蓄積是通過c-Myc-Acsl4調(diào)控軸引發(fā)鐵死亡，進(jìn)而加速M(fèi)ASH的疾病進(jìn)展。此外，研究人員還通過整合分析MASH患者人群隊(duì)列和多種小鼠疾病模型數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了血清鐵蛋白水平可作為評(píng)估FOT1治療MASH藥效的生物標(biāo)志物。
“下一步，團(tuán)隊(duì)將著力開展這一1類新藥FOT1的MASH疾病治療臨床試驗(yàn)，特別將重點(diǎn)針對(duì)伴有高血清鐵蛋白血癥的MASH患者來進(jìn)行。”陶亮說，“對(duì)于臨床效果，我們將拭目以待。”
